Os microRNAs ganharam o Nobel – algum dia serão úteis como medicamentos?

Prêmio Nobel: confere. Revolução médica: ainda pendente.

Foram necessários trinta anos para que um comité do Prémio Nobel reconhecesse a descoberta de pequenas moléculas de ARN que regulam a actividade genética nas nossas células. Transformar esses sedutores “microRNAs” em medicamentos, no entanto, levará ainda mais tempo.

No dia 7 de outubro, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina foi concedido a dois cientistas que encontraram e caracterizaram microRNAs pela primeira vez na lombriga. Caenorhabiditis elegans. Desde essa descoberta em 1993, os investigadores descobriram centenas de microRNAs no genoma humano – alguns com aplicações potenciais tentadoras, como o tratamento do cancro ou a prevenção de doenças cardíacas.

Mas até agora, nenhum medicamento baseado em microRNA foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA, uma agência que muitos países recorrem para orientação, e o campo sofreu “uma pequena queda”, diz Frank Slack, que estuda microRNA no Beth Israel Deaconess Medical Center em Boston, Massachusetts.

Isso pode estar prestes a mudar: “A promessa está aí. A tecnologia está cada vez melhor”, diz Slack. “E a atenção do Prémio Nobel é realmente boa – isto irá despertar o interesse novamente.”

Expandindo ambições

Tratar doenças não estava na mente de Slack quando ele encontrou os microRNAs pela primeira vez como pós-doutorado na década de 1990. Então, ele estava trabalhando no laboratório de Garry Ruvkun no Massachusetts General Hospital em Boston, onde ele, Ruvkun e outros co-descobriram o segundo microRNA conhecido, uma molécula chamada deixe-7, similarmente em lombrigas¹. Ruvkun compartilhou o Nobel de medicina deste ano com Victor Ambros, da Escola de Medicina Chan da Universidade de Massachusetts, em Worcester.

Nobel de Medicina premiado por 'microRNAs' reguladores de genes

Na década de 1990, os pesquisadores estavam interessados ​​em microRNAs porque representavam uma nova forma de regular a atividade genética, diz Slack. Mas as ambições aumentaram quando ele e os seus colegas perceberam que deixe-7 similarmente fazia parte do genoma humano² e pode ajudar a prevenir o câncer³. “Realmente começamos a pensar que isso poderia ter uma aplicação médica”, diz Slack. “O primeiro ensaio clínico veio muito rapidamente depois disso.”

Talvez um pouco rápido demais, diz ele.

Esse primeiro ensaio testou um microRNA semelhante deixar-7chamado miR-34que similarmente tinha potencial para evitar o câncer. Estudos em ratos com câncer de pulmão mostraram que a administração de uma molécula semelhante à miR-34 no início da doença pode retardar os tumores⁴. Mas, na altura, os investigadores sabiam pouco sobre como ocultar os medicamentos de ARN para evitar que provocassem uma resposta imunitária perigosa, ou sobre a melhor forma de os entregar no local certo do corpo humano.

Como resultado, diz Slack, os médicos tiveram que administrar doses invulgarmente elevadas do microRNA na corrente sanguínea dos participantes do ensaio. Isso desencadeou uma resposta imunológica e quatro pessoas morreram. O julgamento foi interrompido.

As decepções abundam

Desde aqueles primeiros dias, os investigadores da academia e da indústria aprenderam como empacotar ou modificar moléculas de ARN para que possam ser entregues a determinados órgãos com segurança e em doses mais baixas, diz Anastasia Khvorova, bióloga química da Chan Medical School da Universidade de Massachusetts.

Os cientistas estão esperando mais do que nunca para receber um Nobel

Mas o miR-34 O teste não foi a única decepção no caminho do microRNA para se tornar um medicamento. Outra surgiu quando investigadores da Santaris Pharma, em San Diego, Califórnia, testaram uma terapia concebida para reduzir a expressão de um microRNA humano que é comandado pelo vírus da hepatite C para infectar células do fígado. Os primeiros resultados em pessoas pareciam positivos⁵. “Foi um marco”, diz Sakari Kauppinen, que estuda medicina baseada em RNA no campus da Universidade de Aalborg, em Copenhague, e trabalhou na equipe de Santaris.

Mas enquanto os investigadores comemoravam, outra empresa anunciou que tinha desenvolvido um tratamento mais convencional para a hepatite C. Temendo não poder competir, a Santaris abandonou a abordagem do microRNA, diz Slack.

Apesar desses falsos começos, há todos os motivos para esperar que os medicamentos baseados em microRNA tenham o seu dia, diz Khvorova.

Os pesquisadores estão desenvolvendo terapias de microRNA para tratar epilepsia, obesidade e câncer. Num sinal de confiança nos microRNAs, em Março, a empresa farmacêutica Novo Nordisk em Bagsvaerd, Dinamarca, concordou em pagar até mil milhões de euros (1,1 mil milhões de dólares) para comprar uma empresa chamada Cardior Pharmaceuticals em Hannover, Alemanha. A Cardior está conduzindo um ensaio clínico de fase II de um inibidor de microRNA desenvolvido para tratar a insuficiência cardíaca.

Ponto de inflexão à frente?

Outra razão para esperar sucesso dos microRNAs é que outros medicamentos baseados em RNA foram aprovados e funcionam por um mecanismo muito semelhante, diz Khvorova. Esses medicamentos, concebidos para tratar doenças como o colesterol elevado, dependem de uma técnica chamada interferência de RNA para reduzir a atividade de um gene alvo. Uma diferença entre eles e os microRNAs, no entanto, é que os microRNAs são produzidos naturalmente pelo corpo e muitas vezes afetam a atividade de muitos genes, acrescenta Khvorova. Isto significa que são necessários estudos laboratoriais cuidadosos para garantir que o aumento ou a supressão de um microRNA natural não terá efeitos colaterais indesejados.

Os microRNAs que comemos afetam a expressão genética?

Ao longo dos anos, esses dados de microRNA têm se acumulado, diz Khvorova, e o campo pode estar se aproximando de um ponto crítico. “Está atrasado, mas está chegando”, diz ela. “Estou confiante de que existem vários programas que provavelmente gerarão drogas.”

Enquanto isso, Slack, que aconselhou e fundou diversas empresas envolvidas no evolução de terapias com microRNA, voltou anos depois para miR-34 . Armado com melhores métodos para administrar o tratamento no corpo, ele está esperançoso de que a capacidade do microRNA de afetar simultaneamente vários genes envolvidos na proteção contra tumores possa ajudar contra cânceres particularmente difíceis de tratar, como o câncer de pâncreas.

“Nunca desisti disso”, diz ele.