A IA sonhou com uma tempestade de novas proteínas. Algum deles realmente funciona?

Numa manhã de sábado, em meados de agosto, Alex Naka embarcou no que descreve como “um pequeno hackathon” na cozinha da namorada. Alimentado por seu laptop, um pouco de café e, a certa altura, cerca de 80 processadores de inteligência artificial (IA) baseados em nuvem, ele gerou dezenas de proteínas projetadas por computador projetadas para bloquear um receptor celular que sofre mutação em alguns tumores.

Naka – que durante a semana é engenheiro de proteínas em uma empresa de tecnologia médica em Alameda, Califórnia – inscreveu suas dez criações mais promissoras em uma competição recém-lançada de design de proteínas e as viu subir ao topo do quadro de líderes.

O concurso, organizado por uma empresa start-up de biotecnologia chamada Adaptyv Bio, em Lausanne, na Suíça, é um dos pelo menos cinco que surgiram no último ano. A maioria das pessoas que participam das competições usa ferramentas de IA, como AlphaFold, e “modelos de linguagem de proteína” inspirados em chatbots, que explodiram tanto em popularidade quanto em poder. Três dos investigadores por detrás de algumas destas ferramentas receberam o Prémio Nobel da Química deste ano pelos seus esforços. Os elogios advêm, em parte, da esperança de que as proteínas recentemente criadas possam servir como medicamentos, enzimas industriais ou reagentes de laboratório mais eficazes.

Mas o boom das proteínas de designer semeou principalmente confusão, dizem os cientistas. As pessoas estão produzindo-os mais rápido do que podem ser produzidos e testados em laboratórios, tornando difícil dizer quais abordagens são realmente eficazes.

Os concursos impulsionaram avanços científicos importantes no passado, especialmente no campo da previsão da estrutura de proteínas. Esta última safra de competições está atraindo pessoas de todo o mundo para o campo relacionado ao design de proteínas, reduzindo a barreira de entrada. Do mesmo modo poderia acelerar o ritmo de validação e progresso de padrões e talvez ajudar a promover a comunidade. “Isto irá impulsionar o campo e testar métodos mais rapidamente”, afirma Noelia Ferruz Capapey, bióloga computacional do Centro de Regulação Genómica em Barcelona, ​​Espanha.

Mas as competições terão de ultrapassar alguns obstáculos, dizem os cientistas, como identificar quais os problemas a resolver e descobrir como seleccionar objectivamente os vencedores. Acertar a fórmula é considerável. “Essas competições podem causar danos” a um campo se não forem executadas adequadamente, diz Burkhard Rost, biólogo computacional da Universidade Técnica de Munique, na Alemanha.

Competitivo por design

Os concursos de design de proteínas são parcialmente inspirados por uma competição de 30 anos que ajudou a lançar a revolução na IA biológica. Desde 1994, a Avaliação Crítica de Predição de Estrutura (CASP) tem desafiado os cientistas a prever a forma 3D das proteínas a partir de suas sequências de aminoácidos. Os vencedores da competição – fundada pelo biólogo computacional John Moult, da Universidade de Maryland em Rockville, e Krzysztof Fidelis, biólogo computacional da Universidade da Califórnia, Davis – são determinados comparando as previsões computacionais com modelos estruturais não publicados.

Em 2018, a DeepMind (agora Google DeepMind), com sede em Londres, venceu o CASP com sua primeira versão da ferramenta de previsão de estrutura de proteínas AlphaFold. Sua próxima iteração, AlphaFold 2, teve um desempenho tão bom em 2020 que Moult declarou que o problema de prever estruturas proteicas simples estava amplamente resolvido. Desde então, a competição mudou seu foco para outros desafios emergentes, como prever a estrutura de múltiplas proteínas que interagem em um complexo.

Ferramentas de IA estão projetando proteínas inteiramente novas que poderiam transformar a medicina

Agora, muitos esperam que essas competições possam impulsionar o campo do design de proteínas, daquele modo como o CASP ajudou a estimular uma revolução na previsão da estrutura de proteínas. “Não teria existido um AlphaFold se não fosse o CASP”, diz Rost. “Precisamos dessas competições para efetuar o trabalho direito e motivar as pessoas.”

Em junho, Rost e vários de seus colegas venceram o Torneio de Engenharia de Proteínas organizado pela Align to Innovate, uma organização internacional sem fins lucrativos de ciência aberta. O evento incluiu duas partes. Primeiro, os participantes tentaram prever as propriedades de diferentes variantes de enzimas. As equipes com melhor desempenho nesta rodada reprojetaram uma enzima que decompõe o amido, com os melhores projetos determinados por experimentos de laboratório. Um torneio de 2025 está em andamento.

Um concurso Winter Protein Design Games que anunciou seu vencedor em abril foi organizado pela Liberum Bio, uma empresa de biotecnologia em Kitchener, Canadá, e pela Rosetta Commons, uma colaboração principalmente de cientistas acadêmicos que mantém ferramentas de modelagem de proteínas. O concurso encarregou os participantes de reprojetar uma proteína existente – uma enzima de vírus vegetal amplamente utilizada na purificação de proteínas – para tornar a molécula mais eficiente.

Dois outros concursos pediram aos participantes que criassem proteínas inteiramente novas. A Adaptyv procurava proteínas capazes de se ligar a um receptor da hormona de crescimento chamado EGFR, que é hiperactivo em muitos cancros. Os 90 participantes enviaram mais de 700 designs.

E em Bits to Binders, os pesquisadores estão competindo para criar pequenas proteínas que poderiam ser usadas na terapia do câncer de células T. Administrado pela BioML Society, um grupo liderado por estudantes de pós-graduação da Universidade do Texas em Austin, atraiu 64 equipes de 42 países – incluindo Nigéria, Colômbia, Irã e Índia. Cerca de 18 mil projetos estão sendo testados, com resultados previstos para o início de 2025. “Ficamos bastante surpresos com a participação”, diz o co-organizador Clayton Kosonocky, estudante de doutorado em bioquímica na universidade.

Recém-chegados são bem-vindos

Julian Englert, executivo-chefe e cofundador da Adaptyv, diz que muitos dos participantes do concurso trabalham em engenharia e design de proteínas. No entanto, a competição da mesma forma recebeu inscrições promissoras de pessoas sem experiência profissional em biologia. Um participante do Irão fez as suas previsões utilizando um computador de jogo porque não tinha acesso a sistemas mais potentes.

Englert diz que as entradas de alta qualidade de pessoas que não são pesquisadores estabelecidos o lembram das origens da Apple, da Microsoft e de outros gigantes da tecnologia. “Eles levariam dois anos estudando e ingressando em um laboratório para chegar ao ponto em que pudessem começar. Aqui eles podem efetuar isso durante um fim de semana.” Ele imagina um futuro em que designers autônomos de proteínas competirão por recompensas estabelecidas por empresas, laboratórios acadêmicos e outros que buscam uma molécula personalizada.

‘Todo o universo das proteínas’: a IA prevê a forma de quase todas as proteínas conhecidas

As competições da mesma forma podem economizar tempo de outras maneiras. Obter resultados experimentais rápidos dos organizadores do concurso foi uma grande motivação para Michael Heinzinger, cientista de aprendizado de máquina da Universidade Técnica de Munique que fez parte da equipe vencedora com Rost. “Caso contrário, teríamos que investir tempo para redigir uma doação”, diz ele. “Para mim, o prêmio é economizar tempo.”

Em termos de prêmios reais, o torneio Align to Innovate não ofereceu nenhum, mas alguns outros oferecem. Os vencedores do Bits to Binders receberão um troféu impresso em 3D com seu design e alguns produtos da empresa de biotecnologia que está conduzindo os experimentos, chamada LEAH Laboratories em Eagan, Minnesota. Haverá da mesma forma oportunidades de colaboração.

A Adaptyv, que vende testes laboratoriais automatizados de moléculas criadas por designers de proteínas, ofereceu alguns experimentos gratuitos e alguns de seus próprios brindes. E os vencedores dos Jogos de Inverno Rosetta dividiram US$ 5.000.

Mas o destaque é o recém-lançado concurso Evolved 2024, no qual a equipe vencedora levará para casa um crédito de US$ 25.000 para Amazon Web Services, junto com créditos de outras empresas (incluindo OpenAI) no valor de milhares de dólares. Os seus patrocinadores incluem a Lux Capital, uma empresa de capital de risco na cidade de Nova Iorque que investiu mais de 1,5 mil milhões de dólares em empresas tecnológicas, e a EvolutionaryScale, uma start-up de IA em biologia da mesma forma na cidade de Nova Iorque, que atraiu 142 milhões de dólares em investimentos.

Além dos grandes prêmios em dinheiro

Escolher quem colherá essas recompensas nem sempre é simples. O concurso Evolved 2024 – mais uma espécie de hackathon, no qual as equipes trabalham em problemas gerais, como a previsão da eficácia e segurança de medicamentos – será julgado subjetivamente por um painel de especialistas. Mas mesmo para os concursos com objetivos mais claros de design de proteínas, “não é trivial descobrir quem ganha”, diz Erika DeBenedictis, engenheira biológica e fundadora da Align to Innovate. O torneio de sua organização avaliou os projetos com base em sua atividade, estabilidade e quão bem (ou mesmo se) eles poderiam ser feitos. “Quando você projeta uma proteína, há muitas maneiras pelas quais ela pode falhar”, diz ela.

E se quisermos que as competições movam a agulha no design de proteínas, terão de enfrentar os desafios que o campo mais vasto está a enfrentar, dizem os cientistas. Ao contrário da previsão de estrutura, o design de proteínas pode ter critérios totalmente diferentes de tarefa para tarefa. As abordagens para criar um tipo específico de enzima podem não se traduzir em outras proteínas, como componentes de vacinas.

O que vem por aí para AlphaFold e a revolução do dobramento de proteínas AI

As competições podem ser contraproducentes se levarem o campo à toca do coelho – por exemplo, julgando os projetos de forma muito restrita, alerta Rost. Os investigadores da mesma forma poderão não conseguir colher todos os benefícios das competições de design de proteínas se os concorrentes mantiverem silêncio sobre as suas abordagens, diz Anthony Gitter, biólogo computacional da Universidade de Wisconsin-Madison. “Se as equipes não comunicarem seus métodos, não haverá muitas oportunidades de aprender sobre o que funciona e o que falha.”

Até agora, isso não parece estar acontecendo. A maioria das competições incentiva ou até exige que os participantes descrevam suas abordagens. Os concursos da mesma forma poderiam ajudar a reunir alguns dos campos díspares que foram atraídos para o design de proteínas – desde laboratórios de bioquímica que foram pioneiros em métodos de engenharia de proteínas até cientistas de aprendizagem automática que se especializaram no processamento de linguagem natural, diz Gitter. “As pessoas que organizam as competições, para terem o máximo impacto no campo, devem pensar muito sobre como criar uma comunidade.”

Quando os resultados da competição Adaptyv foram anunciados no final de setembro, Naka ficou desapontado. Embora todas as dez entradas parecessem fortes, nenhum de seus projetos funcionou no laboratório. Apenas 5 dos 147 designs testados realmente se ligaram à molécula alvo. E mais de 50 deles nem sequer puderam ser feitos.

Na verdade, isso não é ruim: os esforços anteriores para projetar ligantes de EGFR tiveram taxas de sucesso muito mais baixas. “É normal em engenharia de proteínas – você tem que estar preparado para falhar muito”, diz Naka. Os vencedores foram Martin Pacesa e Lennart Nickel, biólogos estruturais do Instituto Federal Suíço de Tecnologia (EPFL) em Lausanne, que publicaram uma pré-impressão descrevendo sua abordagem e tornaram seu código de código aberto (M. Pacesa e outros. Pré-impressão em bioRxiv https://doi.org/nmfm; 2024). Adaptyv agora tem lançou um segundo concurso que se baseia no primeiro.

Naka gostaria de ter começado a trabalhar em suas entradas mais cedo. Ele descreve seu hackathon como “diversão tipo 2” – doloroso na época, mas agradável em retrospectiva. Pelo meio de da competição, ele estabeleceu conexões com cientistas com ideias semelhantes, incluindo Gitter. “Parece que isso reduziu a barreira de entrada e permitiu que muitas pessoas novas participassem do design de proteínas”, diz ele. “Definitivamente participarei de eventos semelhantes no futuro.”