A primeira terapia mundial usando células de doadores coloca doenças autoimunes em remissão

Uma mulher e dois homens com doenças autoimunes graves entraram em remissão após serem tratados com células imunológicas modificadas por bioengenharia e CRISPR¹. Os três indivíduos da China são as primeiras pessoas com doenças autoimunes a serem tratadas com células imunológicas projetadas criadas a partir de células de doadores, em vez de células coletadas de seus próprios corpos. Este avanço é o primeiro passo para a produção em massa de tais terapias.

Um dos destinatários, Gong, um homem de 57 anos de Xangai que tem esclerose sistêmica, que afeta o tecido conjuntivo e pode resultar em enrijecimento da pele e danos a órgãos, diz que três dias depois de receber a terapia ele sentiu sua pele afrouxar. e ele poderia começar a mover os dedos e abrir a boca novamente. Duas semanas depois, ele voltou ao trabalho de escritório. “Me sinto muito bem”, diz ele, mais de um ano depois de receber o tratamento.

Células imunológicas projetadas, chamadas células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR), têm se mostrado muito promissoras no tratamento de cânceres do sangue – meia dúzia de produtos são aprovados nos Estados Unidos – e potencial para tratar doenças autoimunes, como lúpus e esclerótica múltipla, nas quais substâncias nocivas as células imunológicas liberam autoanticorpos que atacam o próprio tecido do corpo. Mas a terapia normalmente depende das células imunológicas da própria pessoa, e essa personalização a torna cara e demorada.

É por isso que os pesquisadores começaram a criar terapias CAR T a partir de células imunológicas doadas. Se forem bem-sucedidas, permitirão que as empresas farmacêuticas aumentem a produção, reduzindo potencialmente os custos e os tempos de produção. Em vez de realizar um tratamento para uma pessoa, as terapias para mais de cem pessoas poderiam ser feitas a partir das células de um doador, diz Lin Xin, imunologista da Universidade Tsinghua, em Pequim. Células CAR T derivadas de doadores têm sido usadas para tratar pessoas com câncer, mas com sucesso limitado até agora².

Doenças autoimunes

O ensaio, liderado por Xu Huji, reumatologista da Universidade Médica Naval de Xangai, é o primeiro a reportar resultados para doenças autoimunes. Eles foram publicados em Célula mês passado. Mais de seis meses após receberem o tratamento, os receptores permaneceram em remissão. Outras duas dúzias de indivíduos receberam o tratamento derivado de um doador e um produto ligeiramente modificado, diz Xu. Os resultados têm sido amplamente positivos, diz ele.

“Os resultados clínicos são fenomenais”, diz Lin, que está liderando um estudo separado usando células T CAR derivadas de doadores para tratar o lúpus.

O sucesso e a segurança da terapia parecem promissores, mas ainda precisam de ser demonstrados em muito mais pessoas antes que os investigadores possam tirar conclusões sobre a sua ampla aplicação, diz Christina Bergmann, reumatologista do Hospital Universitário de Erlangen, na Alemanha.

Mas se tiver sucesso em mais pessoas durante um período de tempo mais longo, “poderá revelar-se uma mudança de paradigma”, diz Daniel Baker, imunologista da Universidade da Pensilvânia, em Filadélfia. Mais de 80 doenças autoimunes estão ligadas ao mau funcionamento das células imunológicas.

Doador saudável

A terapia com células CAR-T normalmente envolve a extração de células imunológicas conhecidas como células T da pessoa que está sendo tratada. As células são embelezadas com proteínas CAR que têm como alvo as células B e são então reinfundidas no corpo da pessoa.

O processo de criação de células T CAR a partir de células imunológicas doadas é semelhante. Xu e seus colegas extraíram células T de uma mulher de 21 anos e as encheram com CARs que reconhecem o CD19, um receptor encontrado na superfície das células B. Eles usaram a ferramenta de edição de genes CRISPR-Cas9 para eliminar cinco genes nas células T, para evitar que as células enxertadas atacassem o corpo do hospedeiro e que o sistema imunológico do hospedeiro atacasse as células do doador.

A primeira pessoa a receber o tratamento, em maio de 2023, foi uma mulher de 42 anos com um tipo de miopatia autoimune, que atinge o tecido muscular esquelético, resultando em fraqueza e fadiga. Gong e outro homem de 45 anos sofriam de uma forma agressiva de esclerose. Eles iniciaram os tratamentos em junho e agosto de 2023.

Uma vez injetadas nos hospedeiros, as células T CAR começaram a funcionar. Eles se multiplicaram, atacaram e destruíram todas as células B – incluindo células patogênicas ligadas a doenças autoimunes. As células T produzidas pela bioengenharia sobreviveram durante semanas nos receptores antes de desaparecerem em grande parte. Eventualmente, novas células B saudáveis ​​retornaram, mas nenhuma patogênica o fez. Uma resposta semelhante foi observada em pessoas com doenças autoimunes que receberam células CAR T derivadas de suas próprias células.³.

'Remissão completa'

Dois meses após o tratamento, os pesquisadores dizem que a mulher alcançou a remissão completa e manteve esse estado durante o acompanhamento de seis meses. Baker diz que, embora a mulher tenha apresentado melhorias clínicas claras, ele seria mais cauteloso ao considerar a remissão completa, dado o curto tempo de avaliação. Os autoanticorpos da mulher caíram para níveis indetectáveis ​​e sua força muscular e mobilidade melhoraram dramaticamente.

Os dois homens da mesma forma observaram melhorias significativas nos sintomas – incluindo a reversão da formação de tecido cicatricial – e declínios nos níveis de autoanticorpos.

Nenhum dos indivíduos apresentou uma reação inflamatória extrema conhecida como síndrome de liberação de citocinas, que foi observada em algumas pessoas com câncer que receberam terapia CAR-T, e não mostraram evidências de que o enxerto atacasse o hospedeiro. Mas os pesquisadores ainda estão tentando determinar se, com o tempo, o hospedeiro rejeita o enxerto.

Uma das principais preocupações de segurança observadas em algumas pessoas que receberam terapia com células CAR-T para tratar o cancro é o aparecimento de novos tumores, embora os investigadores ainda estejam a investigar se estão ligados à terapia. Baker diz que é muito cedo para saber se as pessoas com doenças autoimunes tratadas com células T CAR derivadas de doadores enfrentarão esse risco. “Só o tempo dirá.”

A grande questão agora, diz Baker, é se a mesma abordagem funcionará em mais pessoas e quão duradouros serão os efeitos. “Esses pacientes permanecerão sem sintomas por anos?”