neurologista que rastreou a origem genética do Alzheimer de início precoce

O neurologista colombiano Francisco Lopera, que morreu aos 73 anos, mudou o curso da investigação sobre a doença de Alzheimer – tanto com conhecimentos sobre o seu mecanismo como com a sua abordagem pessoal, centrada na família e a longo prazo. Ele se reuniu com milhares de pessoas de uma única família, analisando suas histórias para rastrear a demência hereditária. Este nível de confiança médico-paciente tornou-se a base para um ensaio clínico no qual, pela primeira vez, um único e extenso grupo de parentesco concordou em participar. Ele identificou uma mutação responsável pela doença de Alzheimer de início precoce. O tamanho da família do mesmo modo criou a oportunidade de detectar, num pequeno número de membros da família, genes protetores raros que podem atrasar o início da doença em décadas.

Na grande maioria dos casos de Alzheimer, a causa permanece desconhecida. Os casos ligados a mutações únicas são raros – mas a maior parte do que sabemos sobre a doença decorre deles. Ao encontrar tal mutação, presente à nascença e que conduz à demência cerca de 45 anos mais tarde, Lopera e os seus colegas contribuíram para a procura das vias bioquímicas da doença. Do mesmo modo registaram progressos no tratamento da doença, que afecta mais de 10% das pessoas com mais de 65 anos e está entre as principais causas de morte a nível mundial.

Luzes piscantes podem retardar o Alzheimer? O que a ciência mostra

Lopera nasceu na pequena cidade de Aragão, no noroeste da Colômbia, e formou-se em medicina na vizinha Universidade de Antioquia, na capital da província, Medellín, onde passou toda a sua carreira. Na época, os médicos recém-formados tinham que cumprir um ano de serviço social obrigatório, denominado rural. Lopera passou o tempo perto da fronteira com o Panamá, onde encontrou situações inusitadas, como morcegos vampiros espalhando raiva em crianças.

Em 1982, ingressando na prática da neurologia em Medellín e sempre curioso por casos inusitados, ele se deparou com um homem de 47 anos com demência de meia-idade – doença presente em várias gerações da família do homem. Durante uma década, Lopera e sua colega, a psicóloga Lucia Madrigal, viajaram pelo interior de Antioquia e aprofundaram-se no bairros (distritos) de Medellín, onde ouviram repetidamente falar de perda de memória precoce que afetava pessoas que, ao que parece, faziam parte da mesma família. Eles montaram uma vasta árvore genealógica, que revelou que, em média, 50% dos descendentes dos pais afetados desenvolveram a doença. Este padrão sugeria fortemente que um gene mutado era o responsável.

Em 1989 conheci Lopera em Bogotá. Ele me mostrou a árvore genealógica e imediatamente iniciamos uma colaboração que duraria 35 anos. Sem investigação post-mortem, a causa da perda de memória era desconhecida. Com alguma problema, Lopera convenceu uma família a permitir tal investigação. Um neuropatologista voou para minha casa em Boston, Massachusetts, com o cérebro de um membro da família afetado que havia morrido. Observamos as características da doença de Alzheimer – depósitos de proteína β-amilóide (placas senis) e agregados de proteína tau dentro dos neurônios (emaranhados neurofibrilares). Lopera estabeleceu um banco de cérebros inestimável em Medellín que hoje conta com mais de 500 cérebros.

Conquistando o Alzheimer: um olhar sobre as terapias do futuro

Ao longo da década de 1980 e início da década de 1990, muitos membros da família contribuíram com amostras de sangue. Apesar do fornecimento de electricidade não fiável durante os anos de guerra civil na Colômbia, foi extraído ADN suficiente para identificar uma mutação no gene da presenilina. Chegou a ser conhecido como paisa mutação, depois das pessoas que vivem na região. Uma mulher era portadora da mutação, mas não sofria de demência nem mesmo aos setenta e poucos anos, quando morreu de melanoma. Um estudo de imagem revelou que seu cérebro estava carregado de placas senis, mas tinha poucos emaranhados neurofibrilares. É evidente que a sua resiliência à demência e a escassez de emaranhados, apesar da sua grande carga amilóide, apontavam para mecanismos de protecção em acção.

O diagnóstico genético permitiu identificar os portadores antes do avanço dos sintomas, levantando a possibilidade de atrasá-los ou preveni-los num ensaio clínico direcionado à patologia subjacente. Mas será que as famílias concordariam em participar? Numa área onde a bruxaria, conhecida localmente como feitiçariatinha mais influência do que o sistema médico - e onde as pessoas estigmatizavam a doença como boberaou 'loucura' - Lopera apresentou gentilmente a lógica e as evidências da ciência biomédica. A confiança das famílias nele levou a um elevado número de matrículas e à menor taxa de abandono de qualquer ensaio sobre Alzheimer até agora. Infelizmente, como costuma acontecer com esta doença, o medicamento não mostrou eficácia. Mas a abordagem da Lopera facilitou os ensaios clínicos para a próxima geração de medicamentos. Do mesmo modo colocou a neurociência colombiana na vanguarda da investigação em neurodegeneração.

Desde então, a equipe de pesquisa de Lopera descobriu inúmeras mutações raras que causam doenças neurodegenerativas, algumas afetando famílias numerosas. A mistura das populações espanholas, africanas e indígenas na Colômbia ao longo dos últimos 500 anos criou uma enorme diversidade genética, com grandes segmentos de ADN de cada ancestralidade espalhados por toda a população. Depois dos espanhóis conquistadores chegou às Américas em 1492, a população indígena foi dizimada por doenças. Alguns dos que sobreviveram carregavam mutações raras que diferiam em cada região do país, até mesmo em cada cidade pequena. À medida que as populações se expandiam rapidamente, do mesmo modo aumentava a frequência das mutações raras locais. Esses mini-gargalos resultaram em um mapa de doenças genéticas que corresponde ao mapa geográfico.

A abordagem de Lopera baseou-se na sua filosofia: “Eles não vêm até nós; nós vamos até eles.” Produziu boa ciência e boa vontade, abrindo caminho para novos ensaios clínicos e para a descoberta de variantes protetoras raras.

Interesses Concorrentes

O autor declara não haver interesses conflitantes.